百洋医药301015发行,百洋医药3010159月17号行情好不好,百洋医药301015是创业板吗,百洋医药301015上市第一天要卖出吗
时间：2023年02月22日 20:01:31 中财网 原标题:百洋医药:青岛百洋医药股份有限公司创业板向不特定对象发行可转换公司债券募集说明书（注册稿） 股票简称：百洋医药 股票代码：301015 青岛百洋医药股份有限公司 （地址：青岛市市北区开封路88号） 创业板向不特定对象发行可转换公司债券 募集说明书（注册稿） 保荐机构（主承销商） 发行人声明 本公司及全体董事、监事、高级管理人员承诺募集说明书及其他信息披露资料不存在任何虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性及完整性承担相应的法律责任。 公司负责人、主管会计工作负责人及会计机构负责人保证募集说明书中财务会计资料真实、完整。 中国证监会、交易所对本次发行所作的任何决定或意见，均不表明其对申请文件及所披露信息的真实性、准确性、完整性作出保证，也不表明其对发行人的盈利能力、投资价值或者对投资者的收益作出实质性判断或保证。任何与之相反的声明均属虚假不实陈述。 根据《证券法》的规定，证券依法发行后，发行人经营与收益的变化，由发行人自行负责。投资者自主判断发行人的投资价值，自主作出投资决策，自行承担证券依法发行后因发行人经营与收益变化或者证券价格变动引致的投资风险。 重大事项提示 本公司特别提醒投资者注意下列重大事项或风险因素，并认真阅读本募集说明书相关章节。 一、关于本次可转债发行符合发行条件的说明 根据《证券法》、《上市公司证券发行注册管理办法》、《可转换公司债券管理办法》等相关法规规定，公司本次向不特定对象发行可转换公司债券符合法定的发行条件。 二、关于公司本次发行可转债的信用评级 本次可转债经中证鹏元资信评估股份有限公司评级，根据其出具的信用评级报告，百洋医药主体信用等级为 AA-，本次可转债信用等级为 AA-，评级展望为稳定。 在本次评级的信用等级有效期内（至本次债券本息的约定偿付日止），中证鹏元将每年至少进行一次跟踪评级。如果由于外部经营环境、本公司自身情况或评级标准变化等因素，导致本可转债的信用评级降低，将会增大投资者的投资风险，对投资者的利益产生一定影响。 三、关于公司本次发行可转债的担保事项 本次发行的可转债不设担保。提请投资者注意本次可转债可能因未设定担保而存在兑付风险。 四、公司的利润分配政策及上市后利润分配情况 （一）公司现行利润分配政策 根据《国务院办公厅关于进一步加强资本市场中小投资者合法权益保护工作的意见》（国办发[2013]110号）、《上市公司监管指引第 3号―上市公司现金分红（2022年修订）》（证监会公告[2022]3号）等相关规定，公司实施积极的利润分配政策，重视投资者的合理投资回报，公司现行有效的《公司章程》对公司的利润分配政策进行了明确的规定。《公司章程》中对利润分配政策的相关规定如下： 1、利润分配的原则 公司的利润分配应重视对公司股东的合理投资回报、兼顾公司的可持续发展，公司董事会、监事会和股东大会对利润分配政策的决策和论证过程中应当充分考虑董事、监事和公司股东的意见。 2、利润分配方式 公司可以采取现金、股票或现金与股票相结合的方式分配利润，利润分配不得超过累计可分配利润的范围，不得损害公司持续经营能力。在符合现金分红的条件下，公司应当优先采取现金分红的方式进行利润分配。 3、股利分配的间隔期间 在符合现金分红条件情况下，公司原则上每年进行一次股利分配，公司董事会可以根据公司的盈利状况及资金需求状况提议公司进行中期股利分配。 在保证最低现金分红比例和公司股本规模及股权结构合理的前提下，从公司成长性、每股净资产的摊薄、公司股价与公司股本规模的匹配性等真实合理因素出发，公司可以根据年度的盈利情况及现金流状况另行采取股票股利分配的方式将进行利润分配。 4、发放现金股利及股票股利的具体条件及比例 公司在具备现金分红条件的情况下，应当采用现金分红进行利润分配。公司实施现金分红的具体条件为： （1）公司该年度或半年度实现的可分配利润（即公司弥补亏损、提取公积金后所余的税后利润）为正值、且现金流充裕，实施现金分红不会影响公司后续持续经营； （2）公司累计可供分配利润为正值； （3）审计机构对公司的该年度财务报告出具标准无保留意见的审计报告（半年度利润分配按有关规定执行）。 公司具备现金分红条件的，除特殊情况外，年度以现金方式分配的利润一般不少于当年度实现的可分配利润的 10%；任何三个连续年度内，公司以现金累计分配的利润不少于该三年实现的年均可分配利润的 30%。公司具备现金分红条件，董事会未作出现金分配预案的，应当在定期报告中披露原因，独立董事应当对此发表独立意见。 特殊情况是指：公司有重大投资计划或重大现金支出等事项发生（募集资金项目除外）。 公司在提出现金股利与股票股利结合的分配方案时，董事会应当综合考虑所处行业特点、发展阶段、自身经营模式、盈利水平以及是否有重大资金支出安排等因素，基本原则如下： （1）公司发展阶段属成熟期且无重大资金支出安排的，进行利润分配时，现金分红在本次利润分配中所占比例最低应达到 80%； （2）公司发展阶段属成熟期且有重大资金支出安排的，进行利润分配时，现金分红在本次利润分配中所占比例最低应达到 40%； （3）公司发展阶段属成长期且有重大资金支出安排的，进行利润分配时，现金分红在本次利润分配中所占比例最低应达到 20%。 5、利润分配政策的决策程序 公司每年利润分配预案由董事会结合本章程的规定、盈利情况、资金供给和需求情况提出、拟订。董事会审议现金分红具体方案时，应当认真研究和论证公司现金分红的时机、条件和最低比例、调整的条件及决策程序要求等事宜。独立董事应对利润分配方案进行审核并发表独立明确的意见。董事会审议制订利润分配相关政策时，须经全体董事过半数表决通过方可提交股东大会审议。利润分配政策应提交监事会审议，经半数以上监事表决通过，监事会应对利润分配方案提出审核意见。经董事会、独立董事以及监事会审议通过后，利润分配政策提交公司股东大会审议批准。 独立董事可以征集中小股东的意见，提出分红提案，并直接提交董事会审议。 股东大会对现金分红具体方案进行审议前，应通过多种渠道主动与股东进行沟通和交流，包括但不限于电话、传真和邮件沟通或股东参会等方式，充分听取股东的意见和诉求，并及时答复股东关心的问题。 6、利润分配政策的调整 公司应当严格执行公司章程确定的利润分配政策以及股东大会审议批准的利润分配具体方案。公司根据生产经营情况、投资规则和长期发展的需要，或者外部经营环境发生变化，确需调整利润分配政策的，公司董事会应先形成对利润分配政策进行调整的预案并应征求监事会的意见并由公司独立董事发表独立意见，有关调整利润分配政策的议案需经公司董事会审议通过后提请公司股东大会批准。其中，现金分红政策的调整议案需经出席股东大会的股东所持表决权的 2/3 以上通过，调整后的利润分配政策不得违反有关法律法规规定。 7、利润分配政策的披露 公司应当在年度报告中详细披露利润分配政策的制定及执行情况，说明是否符合公司章程的规定或者股东大会决议的要求；分红标准和比例是否明确和清晰；相关的决策程序和机制是否完备；独立董事是否尽职履责并发挥了应有的作用；中小股东是否有充分表达意见和诉求的机会，中小股东的合法权益是否得到充分保护等。如涉及现金分红分配政策进行调整或变更的，还要详细说明调整或变更的条件和程序是否合规和透明等。 公司因特殊情况无法按照既定的现金分红政策或最低现金分红比例确定当年利润分配方案时，公司应在年度报告和审议年度报告的董事会公告中披露具体原因，并对相关原因与实际情况是否相符合等事项进行专项说明，经独立董事发表意见后提交股东大会审议。 公司监事会应对公司利润分配政策的信息披露情况进行监督。 （二）本次发行前后公司股利分配政策变化情况 本次可转换公司债券发行完成后，公司将延续现行的股利分配政策。如监管部门或上市公司相关法律法规对上市公司股利分配政策提出新的要求，公司将根据相关要求对现有股利分配政策进行修订，并履行相应的审批程序。 （三）最近三年公司利润分配情况 公司严格执行《公司章程》规定的利润分配政策，最近三年公司利润分配的具体情况如下： 单位：万元 项目2021年度2020年度2019年度归属于母公司所有者的净利润42,280.5927,271.0820,987.12现金分红（含税）35,024.17-8,977.50当年现金分红占归属于母公司所有者的净利润的比例82.84%-42.78%最近三年累计现金分配合计44,001.6　　最近三年年均可分配利润30,179.6　　最近三年累计现金分配利润占年均可分配利润的比例145.80　　其中，2019年分红方案为：以 2019年 12月 31日公司股本总数 47,250.00万股为基数，向全体股东每 10股派发现金股利 1.90元人民币，共分配现金股利8,977.50万元；2021年分红方案为：拟以 2021年 12月 31日公司股本总数52,510.00万股为基数，向全体股东每 10股派发现金股利 6.67元人民币，共拟分配现金股利 35,024.17万元。 公司滚存未分配利润主要用于公司的日常生产经营，以支持公司发展战略的实施和可持续性发展。 五、特别风险提示 本公司提请投资者仔细阅读本募集说明书“第三节 风险因素”全文，并特别注意以下风险： （一）业绩波动风险 报告期内，发行人主营业务收入分别为 483,479.07万元、586,413.58万元、702,956.81万元和 550,394.80万元，净利润分别为 21,096.61万元、27,722.47万元、41,745.92万元和 33,539.40万元。受益于医药市场规模的增长，公司品牌影响力和企业知名度不断提升，公司营业收入和净利润持续增长。若未来相关行业政策或公司自身经营发生重大不利变化，发行人业绩可能会出现大幅波动和盈利能力下降的情况，可能存在发行上市当年业绩下滑 50%以上的风险。 （二）募集资金投资项目风险 1、募集资金投资项目实施风险 公司本次可转债发行所募集资金将主要投向于百洋品牌运营中心建设项目、百洋云化系统升级项目及补充流动资金。其中，百洋品牌运营中心建设项目将新建仓储物流场地并配套相关设备，提升公司的药品仓储及物流配送能力；百洋云化系统升级项目将搭建信息化平台并进行云化改造，提升公司的运营效率；补充流动资金项目将缓解公司日常经营的资金压力，降低公司的财务风险。上述项目虽不产生直接收益，但可间接提升公司的整体经营业绩，增强公司的盈利能力。 然而，公司募集资金投资项目的可行性是基于当前市场环境、行业发展趋势等因素作出的，在项目实施的过程及后期经营中，可能面临市场环境和相关政策变化等不确定因素，进而可能影响本次募投项目的实施情况和运营效果。其中，百洋品牌运营中心建设项目将新增 6.6万平方米经营场所，新增经营场所面积和发行人现有全部经营场所（含租赁）规模相似，建设面积及投资规模较大。公司本次募投项目在建设期内需持续投入大额资金，将可能会对公司净资产收益率、总资产收益率等财务指标产生一定的不利影响。 2、新增资产折旧、摊销风险 本次募集资金投资项目将增加公司固定资产及无形资产投资规模，项目实施后公司的折旧、摊销费用也会有较大幅度增加。根据项目建设计划，2025年，百洋品牌运营中心建设项目及百洋云化系统升级项目均达到预计可使用状态。根据公司管理层预测，截至 2025年，公司整体净利润约为 8.66亿元；百洋品牌运营中心建设项目及百洋云化系统升级项目将预计新增折旧摊销 8,927.27万元，新增折旧摊销占公司整体净利润的比例为 10.31%，公司存在因固定资产折旧、无形资产摊销大幅增加导致利润下滑的风险（上述净利润水平仅用于测算募投项目折旧摊销对公司业绩的影响，不构成对公司的盈利预测）。 （三）可转债本身相关的风险 1、本息偿还风险 本次发行的可转债存续期为 6年，对未转股部分每年付息，到期后一次性偿还本金。若未来公司遇到外部经营环境发生重大不利变化、经营状况及回款情况远低于预期或者其他融资渠道收紧受限等状况，公司的财务状况、资金实力或将恶化故而造成本息兑付压力增大，在上述情况下本次可转债投资者或将面临部分或全部本金和利息无法偿还的风险。 2、信用评级变化风险 本期可转债评级机构评定的信用等级为 AA-。在本次发行的可转债存续期间，若出现任何影响本次发行可转债的信用级别的事项，评级机构有可能调低本次发行可转债的信用级别，这将会对投资者利益产生不利影响。 3、可转债到期未能转股的风险 本次发行的可转债到期能否转换为公司 A股股票，取决于本次发行确定的转股价格、二级市场股票价格等多项因素，相关因素的变化可能导致已发行的可转债到期不能转为公司 A股股票。届时，投资者只能接受还本付息，而公司也将承担到期偿付本息的义务。 此外，在可转债存续期间，如果发生可转债赎回、回售或到期没有全部转股的情况，公司将面临一定的财务费用负担和资金压力。 4、可转债存续期内转股价格向下修正条款不实施的风险 本次发行设置了公司转股价格向下修正条款，在本可转债存续期间，当公司股票出现在任意连续三十个交易日中至少十五个交易日的收盘价低于当期转股价格 85%的情况，公司董事会有权提出转股价格向下修正方案并提交公司股东大会表决。在满足可转债转股价格向下修正条件的情况下，公司董事会仍可能基于公司的实际情况、股价走势、市场因素等多重考虑，不提出转股价格向下调整方案；或公司董事会所提出的转股价格向下调整方案未获得股东大会审议通过。因此，存续期内可转债持有人可能面临转股价格向下修正条款不能实施的风险。 5、转股后摊薄每股收益和净资产收益率的风险 本次发行的可转债进入转股期后，随着可转债持有人的转股，将逐渐摊薄公司的每股收益和净资产收益率，提醒投资者关注相关风险。 6、可转债价格波动的风险 可转债是一种具有债券特性且附有股票期权的混合型证券，其二级市场价格受市场利率、债券剩余期限、转股价格、公司股票价格、赎回条款、回售条款和转股价格向下修正条款、投资者的预期等诸多因素的影响，需要可转债的投资者具备更多的专业知识。可转债的价格会有上下波动，从而可能使投资者遭受损失。 7、利率风险 在可转债存续期内，当市场利率上升时，可转债的价值可能会相应降低，从而使投资者遭受损失。公司提醒投资者充分考虑市场利率波动可能引起的风险，以避免和减少损失。 8、流动性风险 本次可转债发行结束后，发行人将申请可转债在深圳证券交易所上市交易。 由于上市注册事宜需要在本次可转债发行结束后方能进行且依赖于主管部门的审核，发行人目前无法保证本次可转债一定能够按照预期在深圳证券交易所上市交易，且具体上市进程在时间上存在不确定性。此外，证券交易市场的交易活跃程度受到宏观经济环境、投资者分布、投资者交易意愿等因素的影响，发行人亦无法保证本次可转债在深圳证券交易所上市交易后本次可转债的持有人能够随时且足额交易其所持有的债券。 因此，投资人在购买本次可转债后，可能面临由于债券不能及时上市交易而无法出售，或由于债券上市交易后交易不活跃而不能以某一价格足额出售的流动性风险。 （四）政策风险 医疗行业受监管政策影响明显。近年来，国家持续推进医疗事业改革，推出了一系列行业政策： 2015年 5月 4日，国家发改委、国家卫计委、人社部、工信部、财政部、商务部、食药监局联合制定了《推进药品价格改革的意见》，明确要求：自 2015年 6月 1日起，除麻醉药品和第一类精神药品外，取消原政府制定的药品价格。 该意见旨在促进建立正常的市场定价机制，引导药品价格合理形成； 2016年 12月 26日，国家食药监局发布《印发关于在公立医疗机构药品采购中推行两票制的实施意见（试行）的通知》（国医改办发〔2016〕4号），规定：公立医疗机构药品采购中逐步推行两票制，鼓励其他医疗机构药品采购中推行两票制； 2019年 1月 1日，国务院办公厅制定《国家组织药品集中采购和使用试点方案》（国办发〔2019〕2号），指出：国家拟定基本政策、范围和要求，组织试点地区形成联盟，以联盟地区公立医疗机构为集中采购主体，探索跨区域联盟集中带量采购、以量换价、招采合一、保证使用。通过招标、议价、谈判等不同形式确定集中采购品种； 相关政策的实施对医药行业的发展具有重要影响，导致行业上下游的竞争格局及利益格局的改变。若国家政策对公司的业务经营造成不利影响，或者公司不能及时根据相关政策作出业务调整，不能适应新的行业竞争状况，均将会对公司的经营业绩造成不利影响。 六、2022年业绩预告情况 公司已于 2023年 1月 10日公告了《2022年度业绩预告》，预计 2022年实现归属于上市公司股东的净利润区间为 47,000万元至 51,000万元，扣除非经常性损益后归属于上市公司股东的净利润区间为 47,500万元至 51,500万元。 根据业绩预告及目前情况所作的合理预计，公司 2020年至 2022年财务数据仍然符合向不特定对象发行可转换公司债券的发行条件。 目录 发行人声明 ................................................................................................................... 1 重大事项提示 ............................................................................................................... 2 一、关于本次可转债发行符合发行条件的说明................................................ 2 二、关于公司本次发行可转债的信用评级........................................................ 2 三、关于公司本次发行可转债的担保事项........................................................ 2 四、公司的利润分配政策及上市后利润分配情况............................................ 2 五、特别风险提示................................................................................................ 6 六、2022年业绩预告情况................................................................................. 10 目录 ............................................................................................................................. 11 第一节 释义 ............................................................................................................. 15 一、普通术语...................................................................................................... 15 二、专业术语...................................................................................................... 19 第二节 本次发行概况 ............................................................................................. 20 一、公司基本情况.............................................................................................. 20 二、本次发行的背景和目的 ............................................................................. 21 三、本次发行的基本情况.................................................................................. 24 三、本次发行的相关机构.................................................................................. 36 四、发行人与本次发行有关人员之间的关系.................................................. 38 第三节 风险因素 ..................................................................................................... 39 一、与发行人相关的风险 ................................................................................. 39 二、与行业相关的风险 ..................................................................................... 45 三、其他风险 ..................................................................................................... 46 第四节 发行人基本情况 ......................................................................................... 49 一、公司发行前股本总额及前十名股东持股情况.......................................... 49 二、公司组织结构图及对其他企业的重要权益投资情况.............................. 50 三、控股股东和实际控制人基本情况.............................................................. 52 四、重要承诺及承诺的履行情况...................................................................... 54 五、董事、监事、高级管理人员及其他核心人员情况.................................. 64 六、发行人特别表决权股份或类似安排 ......................................................... 82 七、发行人协议控制架构情形 ......................................................................... 82 八、发行人所处行业的基本情况 ..................................................................... 82 九、公司的主营业务情况 ................................................................................. 97 十、销售情况和主要客户 ............................................................................... 104 十一、采购情况和主要供应商 ....................................................................... 107 十二、安全生产、环境保护情况 ................................................................... 108 十三、主要固定资产及无形资产情况 ........................................................... 109 十四、境外经营情况及境外拥有资产情况 ................................................... 175 十五、现有业务发展安排及未来发展战略 ................................................... 178 十六、公司上市以来发生的重大资产重组情况 ........................................... 178 十七、公司报告期内分红情况 ....................................................................... 179 十八、公司债券发行和偿债能力情况 ........................................................... 180 第五节 财务会计信息与管理层分析 ................................................................... 182 一、重要性水平的判断标准...........................................................

真研8规丨CDE最新明确药物真实世界研究设计与方案框架撰写要求，可用于非注册研究参考！

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原标题：真研8规丨CDE最新明确药物真实世界研究设计与方案框架撰写要求，可用于非注册研究参考！ 2020年以来，监管部门陆续颁布了8条真实世界研究相关指导原则＆实施办法。 2023-02-16颁布 《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》的通告（2023年第6号） 2023-02-16颁布 《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》的通告（2023年第5号） 2022-11-16颁布《国家药品监督管理局药品审评中心 海南省药品监督管理局 海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局开展药品真实世界研究工作实施办法》的通告(2022年第41号) 2022-04-18颁布《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用试点品种沟通交流程序（试行）》 2021-04-15颁布 《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》的通告（2021年第27号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2a1c437ed54e7b838a7e86f4ac21c539 2020-08-27颁布 《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》的通告(2020年第22号) 国家药监局药审中心关于发布《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》的通告（2023年第5号） 为了指导申办者科学合理的设计真实世界研究，明确真实世界研究方案撰写的技术要求，药审中心组织制定了《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行） 国家药监局药审中心 2023年2月6日 药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行） 目 录 一、概述 1 二、真实世界研究设计的主要类型 1 （一）观察性研究设计 2 （二）实用临床试验设计 4 （三）单臂研究设计 6 三、真实世界研究方案的主体框架 8 （一）方案摘要 9 （二）研究背景 9 （三）研究目的 9 （四）研究假设 10 （五）整体设计 10 （六）研究人群 10 （七）治疗或干预 11 （八）研究终点 12 （九）基线变量及重要协变量 13 （十）观察期/随访期与观测/随访时间点 14 （十一）数据治理/数据管理计划 14 （十二）偏倚考虑 15 （十三）统计分析计划 15 （十四）质量控制 20 （十五）伦理 20 （十六）注册登记 21 （十七）方案修订 21 （十八）组织实施 21 四、真实世界研究设计的其它考虑 21 （一）真实世界研究路径的可行性 21 （二）目标人群的代表性 21 （三）混合型研究设计 22 （四）估计目标 23 （五）模仿目标临床试验 25 五、与药审中心的沟通 25 参考文献 26 附录 1 名词解释 28 附录 2 中英文词汇对照 32 一、概述 已发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》和《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》为真实世界证据支持药物研发与审评奠定了基础。采用真实世界研究支持儿科药物、罕见疾病药物等监管决策的指导原则也相继发布。 为了指导申办者科学合理的设计真实世界研究，明确真实世界研究方案撰写的技术要求，本指导原则将重点阐述药物研发及评价中真实世界研究设计以及研究方案制订的基本考虑，为药物研发中开展真实世界研究提供指导意见。 本指导原则适用于通过真实世界研究获得药物评价的临床证据。真实世界证据支持药物研发和监管决策的适用情形参见《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。本指导原则也可供以非注册研究为目的的真实世界研究参考。 二、真实世界研究设计的主要类型 真实世界研究设计包括观察性（或非干预性）研究设计和干预性研究设计（如实用型临床试验）。单臂研究设计是一种特殊的设计形式，其研究组可以是干预性的，也可以是观察性的，其外部对照通常基于真实世界数据而设定。 （一）观察性研究设计 观察性研究可分为队列研究、病例对照研究和横断面研究等。以因果推断为目的的观察性研究通常采用队列研究设计。本指导原则后文若无特别说明，所述观察性研究均是指队列研究。 根据研究方案中定义的真实世界研究起始时间和结局发生的时间，队列研究可分为回顾性、前瞻性和回顾前瞻性队列研究。回顾性队列研究收集的是历史数据，即研究开始前生成的数据；前瞻性队列研究收集的是研究开始后的数据；回顾前瞻性队列研究既收集已有的历史数据，也收集研究开始后的数据。 队列研究设计主要考虑目标人群队列、因果推断和质量控制三个方面。其它方面的考虑在下文的研究方案部分有具体阐述。 1. 目标人群队列 目标人群队列根据临床所关心的问题而定，具体以数据体现，即目标人群从研究的治疗开始到观察期结束所形成的纵向观测数据。目标人群队列的具体定义应基于研究 目的、入排标准（包括本研究用治疗的初治者（本指导原则在实操上定义为：纳入研究队列之前在充分的洗脱期内 未使用研究用治疗的病例）或非初治者）、数据来源和数据治理/管理计划综合考虑。鉴于数据来源的多样性，需充分 评估研究人群的代表性及研究结论的外推性。目标人群所收集的重要变量包括治疗（含研究队列和对照队列）、基线、协变量（如基线协变量、时依变量）和结局变量等。观察性研究的样本量应在充分考虑混杂因素、缺失数据等因素的基础上满足统计假设的要求，通常不设上限，特别是回顾性研究。队列起始时间、观察期/随访期的长短和观测时间点/访视点的确定应符合所研究疾病的特征、临床实践和临床评价要求。 2. 因果推断 3. 质量控制 质量控制的主要目的是保证获得高质量的分析数据。一方面，需要事先制定数据治理计划（针对历史数据）或数据管理计划（针对前瞻性收集数据），保证所产生的数据能够满足适用性要求（参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》）；另一方面，应制定具体措施保障观测变量值的准确性，例如在保障测量工具、度量单位和评价方法的一致性方面的具体措施。 （二）实用临床试验设计 实用临床试验(pragmatic clinical trial，PCT)又称实操临床试验或实效临床试验，是指尽可能接近真实世界临床实践的临床试验，是介于传统的随机对照试验（randomized controlled trail, RCT）和观察性研究之间的一种研究类型， 属于干预性研究。与 RCT 不同的是：PCT 的干预既可以是标准的，也可以是非标准的；既可以采用随机分组方式， 也可以自然选择入组；受试病例的入选标准可以相对较宽泛；对干预结局的评价不局限于临床有效性和安全性；PCT 更多地使用临床终点，而很少使用传统 RCT 中可能使用的替代终点；可以同时考虑多个治疗组，以反映临床实践中不同的标准治疗，或设置多个剂量组达到剂量探索目的；一般不设安慰剂对照；如果因难以实施而不采用盲法，应考虑如何估计和控制由此产生的偏倚；数据的收集通常依赖于患者日常诊疗记录，但也可以设置固定的随访时间点，其时间窗通常较 RCT 更宽。与观察性研究不同的是，PCT是干预性研究，尽管其干预的设计具有相当的灵活性。 PCT设计应重点考虑以下因素：①收集到的数据是否适用于支持产生真实世界证据；②治疗领域和干预措施等是否符合各种形式的常规临床实践；③是否具有足够的可以用于评价的病例数（特别是临床结局罕见的情况）；④参与 PCT 的各试验中心甚至不同的数据库之间对终点的评价和报告方法是否一致；⑤是否采用随机化方法控制偏倚；⑥当盲法不可行时，应考虑非盲对结局变量，特别是患者报告的结局，可能产生的影响，可使用不受治疗分组影响的客观终点（如中风、死亡等），以减少非盲可能带来的偏倚；⑦分析方法的考虑可参照观察性研究的分析方法。 对于实用随机临床试验，还需要特别阐明治疗策略的选择（如单次治疗策略或持续治疗策略）和有效性的主分析所基于的数据集。由于P-RCT在随机化之后出现的治疗策略更改、剂量改变、停药、转组、数据缺失等情况较RCT更为普遍，因此，相较于RCT通常基于ITT/mITT（调整ITT） 进行主分析，P-RCT则需要考虑基于符合方案数据集是否更为合理的问题，或者考虑更加合适的数据集定义，并在样本量计算时予以充分考虑。 （三）单臂研究设计 采用单臂研究首先要考虑的问题是其前提条件是否充分，例如，采用RCT难以实施或具有重大伦理风险，属于危及生命、复发难治、无药可治或甚为罕见的疾病。单臂研究组如果是干预性的，为单臂试验；如果是非干预性的， 为单臂观察性研究。无论是干预或非干预的，单臂研究设计通常应设置外部对照，外部对照采用的形式有基于疾病自然史队列数据或其他外部数据的历史对照或平行对照， 或者目标值对照。为了减少偏倚，采用外部对照需考虑其目标人群特征（人口学、基线水平和临床特征等）、诊断和治疗标准、伴随治疗、结局的测量和评价标准等对结局（预后）有潜在影响的各种因素与研究组是否足够相似， 以保证与研究组有较好的可比性。此外，单臂研究设计至少还应考虑以下内容。 1. 研究组设置 研究组的设置主要分干预性和非干预性，前者更为常用。对于干预性设计，研究组需要定义标准干预，且在研究实施过程中严格执行所规定的干预措施；对于非干预性设计， 研究的治疗通常没有统一标准，且在治疗过程中患者可能 会同时接受其它治疗，使得治疗模式较为复杂多样，对此 可通过设置合理的入选和排除标准来定义较明确的目标治疗。 2. 对照设置 （1） 历史对照 以既往获得的疾病自然史队列或其它外部真实世界数据作为对照，应考虑人群异质性及不同历史时期对疾病的定义、诊断、分类、自然史和可用的治疗手段等对疗效可比性和一致性的影响。 （2） 平行外部对照 收集与研究组同期的疾病自然史队列或其它外部真实世界数据作为对照。 （3） 目标值对照 目标值的确定应有充分依据，优先依次考虑国家标准、行业标准和专家共识，否则，需要根据已有的相关信息， 包括但不限于公开发表的文献、研究报告、相关研究的原 始数据等，通过综合分析确定目标值。 （4） 混合对照 将既往及研究同期获得的外部数据混合在一起形成对照臂。这些外部数据可以是日常的病例记录，也可以是过去开展不同的临床研究（观察性或干预性的）所获得的数 据。研究开始前需评估外部数据的适用性、代表性和预先 设定不同部分数据合成时的权重系数，建议预先设置敏感 性分析评估混杂因素、不同权重系数等对研究结论的影响。 3. 其它考虑 采用外部对照的单臂研究由于混杂因素、人群异质性和各种可能偏倚的影响，因果推断结论具有较大的不确定性。为克服或减少这些局限，除上述考虑外，还应注意：①主要终点采用客观指标，如肿瘤临床研究的客观缓解；②明确并严格把握入组人群的入排标准及筛选过程；③要确保所采集的数据符合真实世界数据的适用性要求；④较之于历史对照，更鼓励采用平行外部对照；⑤事先恰当地定义主分析的统计分析方法，如合理利用多因素模型、倾向评分方法，虚拟对照方法、工具变量方法等；⑥若对照组选择或主分析模型采用基于匹配的方法，应在方案中事先明确匹配标准；⑦要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析来考察未知或未测量的混杂因素、效应异质性、模型假设不成立以及其它各种可能偏倚对分析结果的影响。 三、真实世界研究方案的主体框架 不同设计类型的真实世界研究方案的主体框架基本相同，个别不同之处将在主体框架下相应内容中分别阐述。以下是真实世界研究方案的建议框架，但并不排除个别研究项目的某些特殊考虑。 （一）方案摘要 以表格形式摘录研究方案的主要内容，突出重点，力求简洁。主要内容包括：标题、研究背景、研究目的、研究假设、整体设计、研究人群（含诊断标准、入选标准、排除标准、剔除标准等）、治疗或干预（定义研究组和对照组）、研究终点、基线变量与重要协变量、安全性指标、观察期与观测时间点、数据来源、数据治理或数据管理、样本量及其确定依据、统计分析、偏倚控制等。 （二）研究背景 简要介绍研究背景，包括国内外研究的现状和意义， 本研究的前期基础等。应充分论述选择真实世界研究路径的主要依据（如其它研究类型的不可行性和伦理风险等），以及本研究的定位，例如用于注册的关键支持证据、辅助支持证据、或基于探索目的的研究等。 （三）研究目的 根据目标人群、治疗（含对照）和结局，简要阐述研究目的，即本研究计划回答的临床科学问题，明确主要目的和次要目的（如果有），也可包括探索性目的。 （四）研究假设 根据研究目的提出研究假设。 （五）整体设计 简述研究的整体设计，包括多中心或单中心、观察性或干预性、单臂或双臂/多臂等要素。若是观察性研究，应说明是回顾性的还是前瞻性的，或回顾前瞻性的。 干预性研究应说明是否采用随机化分配，如果采用， 应详细说明具体的随机化分配方法及实施过程；是否采用盲法，如果采用盲法（单盲或双盲），应说明具体实施办法；如果采用开放设计，需说明终点事件是否采用盲评，若采 用盲评，如何实施。 单臂研究应说明研究组是干预性还是观察性的，以及采用何种形式的外部对照。 （六）研究人群 1. 诊断标准 如果所研究的疾病有不同诊断标准，应该说明本研究所采用的诊断标准及其出处，并给出所采用诊断标准的具体内容，若内容较多可以在附件中呈现。还应标明疾病代码（如 ICD9/ICD10 等）。 2. 入选/排除标准 入排标准的制定应能代表研究的目标人群。一般而言，观察性研究的入排标准较干预性研究宽松。应注意入排标准可能导致的恒定时间偏倚或选择偏倚，必要时对重要的入排标准做出解释，并评估其对分析结果的影响。 （七）治疗或干预 本指导原则中，关于采用研究药物或治疗策略的人群队列，对于观察性研究，称之为“治疗组”或“治疗队列”；对于干预性研究（如 PCT），称之为“试验组”。关于采用非研究药物或治疗策略的人群队列，称之为“对照组”或“对照队列”。 1. 治疗组/试验组 对于治疗组的定义，应阐明具体治疗方法，如药物治疗的剂量、频次、给药途径、疗程等，以及药物的商品名和生产厂家；如果是物理治疗（如放疗或激光治疗），应给出具体的治疗参数。观察性研究中治疗策略和治疗模式由临床实践所决定，因此具有多样性，在数据收集、因果推断和结果解释时应予以考虑。 对于试验组的定义，与观察性研究不同的是，治疗方法通常应固定下来，形成相对标准的治疗策略。 2. 对照组 真实世界研究通常选择阳性对照或标准治疗对照，阳性对照应是目前或数据采集的起止期（如回顾性研究）临床实践中公认的疗效明确的治疗方法或治疗策略。对照组应像治疗组或试验组一样描述具体的治疗方法或策略。 除单臂研究的历史对照外，观察性研究对照的选择应 与治疗组同时期。对于回顾性研究，为了避免病例选择偏 倚，原则上应选择研究所定义的数据采集的起止期内所有 的治疗组和对照组的病例，或者采用严格的随机抽样方法 选择病例（例如因为已有数据量太大而无法承受治理和分 析全部数据的情况）。对于前瞻性研究，对照组的选择标准， 特别是与治疗组的匹配方法，应明确定义。 干预性研究对照组的选择与RCT 类似。 单臂研究对照的选择见上述第三章的“（三）单臂研究设计”中的“对照设置”一节。 3. 伴随治疗 真实世界研究中，伴随治疗的情况较为常见，应在方案中尽可能地阐述清楚可能出现的伴随治疗，对于未能预见的伴随治疗，也需要在分析过程中予以充分考虑。 （八）研究终点 1. 有效性终点 应定义主要终点和次要终点，如必要还需定义关键次要终点。有效性终点应完整定义，包括终点的名称、观测的时间点或时间段、测量方法与工具、计算方法、评价方法等。必要时，可设置独立第三方终点事件判定委员会， 并描述实施办法，例如所执行的标准操作程序（SOP）。应注意，真实世界研究的主要终点通常不采用替代终点，如采用需充分说明理由。 2. 安全性终点 根据研究目的，安全性终点可以是主要终点、（关键） 次要终点、或者探索性终点。除了明确定义终点事件外， 还应考虑对终点事件的编码（如用MedDRA 编码）、分级（如用CTCAE 对安全性事件的严重程度分级）、发生时间、发生频率（如反复多次发生，如何计算发生率）等加以说明。需要指出的是，与有效性终点不同，安全性终点在大多数情况下无法预先确定具体终点事件及其发生的时间和严重程度，因此其不确定性给统计分析和结果的解释带来挑战， 具体考虑可参照相关临床试验指南。 3. 探索性终点（如果有） 研究如有需要，也可以设置某个/些探索性终点，例如药物经济学终点等。 （九）基线变量及重要协变量 研究方案中应明确基线变量和重要的协变量，以及它们的度量单位和观测时间。这些变量的确定依据主要来自对目标研究人群现有的研究成果，例如指南、专家共识、公开发表的文献、会议报告等提及的影响疗效的变量/因素，也有来自项目组专家的认识。重要协变量的确定应具备合理性，可结合各因素间的因果路径图确定，并综合考虑前期数据评估结果。在已确定的重要协变量中，建议在方案中明确协变量的属性，如效应修正因素、危险因素、混杂因素（包括时依混杂因素）、中间变量、碰撞变量、工具变量等。 （十）观察期/随访期与观测/随访时间点 应明确研究的观察期或随访期，以及观测对象的观测或随访的起始时间、时间间隔和时间点，合理定义窗口期。 （十一）数据治理/数据管理计划 在真实世界研究中，应准确理解数据治理和数据管理的概念。对于既往数据，无论是病历记录的原始数据，还是开展不同临床研究所获得的数据，都应经过统一的数据治理使其满足分析的要求。对于前瞻性收集的数据，应通过严格和规范的数据管理，为研究提供高质量的用于分析的数据。数据治理计划通常应与研究方案同步完成。 应明确研究数据来源，包括所来自的研究中心、收集数据的起止时间、数据存储的系统和记录形式。如果是来源于既往的研究，应描述原始数据的记录和存储形式，以保证研究数据可追溯。 数据治理和数据安全的具体要求可参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》。 （十二）偏倚考虑 偏倚是真实世界研究特别需要考虑的问题，在方案中 应充分考虑各种潜在偏倚及其影响，并制定控制偏倚的有效措施。常见的偏倚包括：因测量、数据收集或评价方法的不准确或不一致导致的信息偏倚，因选择性地入选和/或 排除数据或失访、退出、剔除、记录缺失等导致的选择偏 倚，因人群变化、治疗变化、研究背景变化等原因导致的疗效异质性，因分析中未能充分控制混杂因素导致的混杂偏倚，因未事先确定主分析方法而选择采用不同分析方法中最有利的结果导致的结果驱动等偏倚。此外，不同的研究中还可能发生其它具体的信息偏倚，例如，在记录生存时间时可能产生的恒定时间偏倚或领先时间/起点时间偏倚， 基于文献的 meta 分析可能存在的发表偏倚，回顾性研究中回忆以往事件可能产生的回忆偏倚，因入选非初治病例而 产生的幸存者偏倚等。 （十三）统计分析计划 为了避免结果驱动偏倚和保证研究过程的透明性，真实世界研究特别强调，至少主分析计划应该与研究方案同步确定，这与 RCT 中规定统计分析计划可以在数据库锁定之前完成有很大不同。如果主分析计划篇幅较大，可以附 件形式呈现。独立的主分析计划除了摘录方案中的一些关键要素外，如研究目的、目标人群、终点指标及其定义等，在统计分析方面至少应该包含以下内容。 1. 样本量估计 临床试验的样本量估计通常要考虑的因素有：研究类型、比较类型（优效性或非劣效性）、统计分析方法、结局变量预期的效应量或参数、统计分布、检验水准、单双侧检验、检验效能、分配比例、多重性、脱落剔除率、依从性等。真实世界研究应采用主分析所对应的样本量估计方法，在估计时，除了需要考虑上述因素外，还需考虑混杂因素等的调整对样本量的影响。 需注意，对于采用外部对照组的单臂试验研究，对照组的样本量通常应不少于治疗组的样本量，或可以数倍于治疗组。另外，观察性研究（特别是回顾性研究）的数据缺失率较高，设计时应留有充分余地。 2. 数据集定义 真实世界研究的数据来源及其质量有很大差异，而且不同分析回答的问题各异，应根据不同的分析定义不同的数据集，如有效性数据集和安全性数据集。如果涉及随机分配，应基于随机分组定义数据集。如果分析的目标人群是数据集的一个子集，应将子集标记为对应的目标人群。 3. 缺失数据处理 真实世界研究中，数据缺失较为普遍，甚至缺失比例较大。在数据治理及数据管理过程中，应尽可能追踪捕捉遗漏的记录，使数据质量有所改善。尽管如此，主分析或敏感性分析中仍面临缺失数据的处理问题，在主分析计划中和敏感性分析计划中（如适用）应阐述缺失数据的处理方法，并说明其理由。 4. 描述性分析 描述性分析能够刻画变量（特别是基线变量）的主要特征。所有指标/变量，包括终点变量，均应进行描述性分 析，所采用的描述统计量应根据变量的分布特征合理选择。 5. 异质性分析 应事先考虑可能的异质性因素，如研究中心、年龄、性别、病情程度等，为亚组分析或分层分析打好基础。同时阐述异质性的评估方法，如采用何种分析模型；以及异质性的判断标准，例如以 0.10 的检验水准判断分组与潜在异质性因素是否存在交互作用，但应注意异质性判断标准的确定应结合研究目的和临床意义综合考虑。 6. 主分析 7. 亚组分析 应根据现有的研究结论和认知、可能的异质性因素等明确定义需要进行亚组分析的因素，此外也可考虑主要协变量中与分组变量交互显著的因素进行亚组分析。有关亚组分析的具体方法可参阅《药物临床试验亚组分析指导原则（试行）》。 8. 敏感性分析 由于真实世界研究中因果推断结论具有不确定性，因此结论的稳健性尤其重要，充分的敏感性分析有助于判断结论的稳健性。敏感性分析应根据不同的假设情景展开， 这些情景包括但不限于：缺失数据的不同处理机制；不同的数据集定义；不同的分析方法；模型中不同的协变量组合；未知或不可测的混杂因素影响等。 9. 定量偏倚分析 偏倚对研究结论的影响是因果推断中需要特别考虑的。鼓励对于各种可能的偏倚，明确判断其是否存在，或设置 相关偏倚参数值或分布的方法，并基于偏倚的定量分析考 察其对结果的影响，例如，根据剔除标准，分别对剔除病 例的数据集和不剔除病例的数据集进行分析，比较其结果 的差异以判断是否存在选择偏倚；根据混合型研究中内部 数据与外部数据间的疗效差异，判断是否存在效应异质性 偏倚，并根据结果设置异质性偏倚参数分布进行校正分析。偏倚参数的分布反映偏倚的大小和不确定性，利用临界点 分析考察各种可能偏倚的影响也可视为定量偏倚分析的一 种方法。另外，敏感性分析与定量偏倚分析亦可合并描述。 10. 安全性分析 真实世界研究，特别是回顾性研究，对安全性事件的主动监测存在较明显的不足，可能需要提供某些外部证据以弥补其不足，例如研究药物在其它研究中的安全性信息和不良反应监测系统报告的信息。如果研究假设要回答研究药物比对照药物具有更好的安全性，还应提供充分的对照药物的安全性信息。对于主要研究目的是回答安全性问题的情况，可参阅相关指导原则或文献。 需要指出，上述与研究方案同步的主分析计划主要是呈现事先确定的将要做的各种分析以及这些分析的假设和条件，而与分析对应的结果的具体输出形式（统计图表） 可以在正式的数据分析之前确定。 （十四）质量控制 一般而言，真实世界研究的质量控制的目标与 RCT 类似，但需要特别关注数据治理过程的质量控制，具体可参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》。 （十五）伦理 真实世界研究的伦理要求可参照国家卫生健康委员会《涉及人的生物医学伦理审查办法》等管理要求执行，回顾性观察性研究经伦理委员会审查批准后可采用泛知情同意等形式。 （十六）注册登记 应描述本研究在公共网站注册登记的情况。 （十七）方案修订 在真实世界研究的实施过程中，如果更改数据治理计划或统计分析计划中的主分析计划，属于方案的实质性变更，需将修订方案与药审中心充分沟通以达成一致。 （十八）组织实施 可参照一般的临床研究方案，并根据实施项目的特点， 制定实施计划。 四、真实世界研究设计的其它考虑 （一）真实世界研究路径的可行性 在进行研究设计前，应首先对采用真实世界研究路径的可行性进行评估，包括但不限于以下考虑：①传统 RCT 是否不可行；②是否有比 RCT 更好或可替代的研究路径；③真实世界数据是否足以支持将要开展的研究。无论是数 据的质量还是数量（样本量）应均能支持统计分析并产生 真实世界证据；④该项真实世界研究在药物研发中的定位， 明确该研究所形成的证据在整个证据链中的作用。 （二）目标人群的代表性 观察性研究中目标人群的代表性非常重要，确定研究人群的理想方法是采用严格的随机抽样。然而，由于临床研究的实际情况，研究人群通常采用的是便利抽样的方法确定的，因此，应充分评估研究人群与目标人群的特征是否存在异质性，及其对研究结论外推性（即外部效度）的潜在影响。 （三）混合型研究设计 本指导原则中，混合型研究是指同时基于真实世界数据和真实世界数据外的研究数据的研究。含有实用元素的随机对照试验和利用真实世界数据混合形成研究臂和/或对照臂（以下简称混合臂）而开展的研究是其中较为典型的应用。 混合臂研究设计的关键是将内部数据与外部数据的合并应基于合理的统计模型和方法，以保证内部人群与外部人群特征相一致为原则，将外部数据根据个体水平或整体水平、匹配或赋权等方式与内部数据进行融合，并尽可能进行充分的敏感性分析和定量偏倚分析。若采用基于贝叶斯理论的方法，还应配合充分的针对先验分布和其它相关参数设置的模拟分析。由于内外部人群特征重叠程度及效应一致性程度都会影响外部数据所能够提供的有效样本量，因此，混合臂研究估算所需样本量时应确保当前试验纳入足够数量的受试者，使分析结果达到稳健和可靠。 （四）估计目标 ICH E9 (R1) 将临床试验中构建估计目标归纳为五个重要属性，即目标人群、治疗、终点、伴发事件和汇总统计量。真实世界研究中，如何构建估计目标目前仍处于探索阶段，但与传统的RCT相比，还需考虑一些更复杂的问题， 例如，研究人群的异质性、治疗方法的灵活性、伴发事件的多样性、终点选择的特殊性、敏感性分析的复杂性等。现阶段，本指南对真实世界研究中围绕估计目标的主线进行设计并无特定要求，但也鼓励真实世界研究设计中积极探索估计目标实施的可行性。以下是真实世界研究设计中估计目标需要特别考虑的问题。 1. 研究人群的异质性 由于真实世界研究中的入选标准较为宽松，且不采用随机化或不能严格按照随机分配方案实施，故人群异质

硫酸阿米卡星又叫什么

CAS： 39831-55-5中文名称：硫酸阿米卡星英文名称：Amikacin Disulfate熔点220-230C比旋光度D22+74.75°(water)储存条件Inertatmosphere,2-8°C溶解度H2O:50mg/mL,clear,colorless形态powder颜色whitetooff-whitePH值pH(10g/L,25℃):2.0～4.0水溶解性Solubleinwaterat50mg/mlwithwarmingMerck13,404BRN6172633稳定性HygroscopicCAS数据库39831-55-5(CASDataBaseReference)EPA化学物质信息Amikacinsulfate(39831-55-5)硫酸阿米卡星用途与合成方法概述硫酸丁胺卡那霉素为半合成氨基糖甙类抗生素，抗菌谱与庆大霉素相似，对金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌及变形杆菌等均有效。对其它氨基糖甙类抗生素耐药菌株，亦有疗效。我司可以提供多种内国产、进口医药原料中间体的定制生产。我司还可以协助定制包装。我司是您最有效和最受欢迎的医药原料中间体产品来源。拥有超过上千种产品的经验，如果您能提供准确的产品描述，我司就能实现。2. 如何下单？只需通过电话或电子邮件与我司联系。我们将很乐意为您的订单提供帮助。3. 我的订单什么时候发货？库存产品通常在收到和处理您的订单后 24 小时内发货。如果产品没有库存，我司各地仓库周转时间会有所不同，但通常约为 1-3 工作日内，具体取决于库存和仓库之间的调转速度。4. 你们是否向最终用户小批量销售？我司接受任何数量的订单，从克到公斤，成熟工艺可以到吨位。5. 您是否对接受试样阶段？是的，我司可以提供产品样品，并随附质检单，方便您能更准确的进行测试。关键字： 硫酸阿米卡星;CAS：39831-55-5;主要用途;含税运可试样;原厂代理;价格实惠;